Положительная селекция лимфоцитов

Положительная селекция лимфоцитов

3.3. Лимфоидные клетки

323

 

 

эпителиальных клеток тимуса. Определенную роль в индукции перестройки V-генов играют цитокины, в частности IL-7, который особенно важен для запуска перестройки V-гена γ-цепи. Еще более существенна роль IL-7 в качестве фактора выживания, индуцирующего экспрессию антиапоптотического фактора Bcl-2. На этом этапе развития после запуска перестройки V-генов TCR развитие макрофагов и В-лимфоцитов становится невозможным.

Реаранжировка происходит в основном при переходе от стадии DN2 (CD4+ CD25+) к стадии DN3 (CD44CD25+), которые называют также стадиями про-Т и пре-Т, соответственно (см. рис. 3.43). На этих стадиях экспрессируются гены RAG1 и RAG2, ген фермента TdT и гены других компонентов рекомбинационного комплекса. Перестройка V-генов TCR происходит, как принято считать, в последовательности δ, γ, β. Однако это правило соблюдается не очень строго: все 3 гена начинают перестраиваться практически одновременно. Как и в случае V-генов иммуноглобулинов, сначала перестраиваются гены только на одной хромосоме. В генах β- и δ-цепей сближаются сегменты D и J, а затем происходит полномасштабная перестройка

свовлечением основного сегмента V-гена и формированим непрерывных последовательностей VDJ. Реаранжировка генов γ-цепи проходит так же, но

содним отличием: поскольку в гене γ-цепи отсутствует D-сегмент, в результате перестройки формируется последовательность VJ. Как и при реаранжировке V-генов иммуноглобулинов, при неудачной перестройке V-гена на одной хромосоме процесс повторяется на другой хромосоме. Успешная перестройка служит сигналом к прекращению этого этапа реаранжировки. Это обусловливает экспрессию клеткой только одного варианта продуктов перестроенных V-генов. Реаранжировка V-генов TCR делает невозможной

дифференцировку про-Т-клеток в направлении NK- и дендритных клеток. При удачной перестройке V-гена β-цепи экспрессируется пре-T-рецеп-

тор, аналогичный рассмотренному выше пре-B-рецептору (см. рис. 3.38). Он представляет собой димер, состоящий из полноценной β-цепи и инвариантной (т.е. лишенной вариабельного участка) цепи, называемой пре-TCRα. Экспрессия этой молекулы на мембране сопровождается ее спонтанной олигомеризацией, что само по себе (т.е. без связывания какого-либо лиганда) сигнализирует о благополучной перестройке. Экспрессия пре-T-рецеп- тора и передача сигнала с этой молекулы служит 1-й контрольной точкой перестройки TCR. Ответ на этот сигнал — усиление экспрессии фактора, блокирующего развитие апоптоза (Bсl-2), и запуск пролиферации клеток (индуцируется преимущественно IL-7). Если после двух попыток перестройки проторецептор не экспрессируется, клетка подвергается апоптозу.

Как и при реаранжировке V-генов иммуноглобулинов, успешная перестройка V-гена β-цепи происходит в 55% клеток. Отбор тимоцитов, успешно перестроивших V-ген β-цепи, путем подавления их апоптоза и индукции пролиферации, называют β-селекцией. В период β-селекции временно прекращается экспрессия генов RAG1 и RAG2 и приостанавливается процесс перестройки генов.

Сложным и не до конца понятным остается вопрос о механизмах выбора между γδ- и αβ-путями дифференцировки Т-клеток (рис. 3.48). На стадии DN3, когда тимоцит экспрессирует мембранный пре-T-рецептор, он уже

324 Глава 3. Адаптивный иммунитет

Перестройка генов β:, γ: и δ:цепей происходит параллельно

γβ:TCR

pre:TCR

δ

β

γ

pTα

Сигнализация через TCRγδ

 

Сигнализация через pre:TCR

выключает ген β:цепи и

 

выключает гены γ: и β:цепей и

направляет дифференцировку

 

направляет дифференцировку

T:клетки по γδ:пути

 

T:клетки по αβ:пути

γβ:TCR

 

pre:TCR

 

γβ:TCR

pre:TCR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

γδT:клетка

αβT:клетка

Рис. 3.48. Выбор пути αβ/γδ-дифференцировки Т-клеток

может нести на своей поверхности полноценный γδ-TCR. Известно, что каждая Т-клетка может экспрессировать TCR одного типа (αβ или γδ). Таким образом, на этапе DN3 клетка должна сделать выбор: продолжать перестройку V-гена α-цепи для формирования TCR αβ-типа или довольствоваться уже сформированным γδTCR. В настоящее время наиболее широко принята концепция «силы сигнала», согласно которой, если γδTCR передают сигналы достаточной силы (заведомо превосходящей силу сигнала от пре-T-рецепторов), Т-клетки прекращают перестройку V-генов и развиваются как γδТ-лимфоциты. В противном случае экспрессия генов γ- и δ-цепей блокируется и клетки продолжают перестройку V-генов. Перестройка V-гена α-цепи делает физически невозможным развитие тимоцитов в направлении γδ-клеток, т.к. гены α- и δ-цепи образуют единый локус (см. 3.1.4), и перестройка гена α-цепи приводит к удалению последовательностей, кодирующих δ-цепь.

По-видимому, микроокружение эмбрионального и взрослого тимуса существенно различается по способности поддерживать формирование субпопуляций Т-клеток γδ- и αβ-линий. В тимусе эмбрионов развиваются преимущественно γδТ-клетки, затем эмигрирующие в периферический

3.3. Лимфоидные клетки

325

 

 

отдел иммунной системы (см. раздел 3.4.1.2). В тимусе взрослых животных на долю γδТ-клеток приходится около 1% тимоцитов, что отражает безусловное преобладание αβ-тимопоэза. Кроме того, γδ-тимоциты по мере завершения перестройки генов ТСR быстро эмигрируют из тимуса, а αβТ-клетки продолжают развитие, подвергаясь селекции. Образование αβТ-клеток во взрослом организме происходит практически только в тимусе и αβТ-лим- фопоэз является основной функцией тимуса взрослых животных.

К концу фазы DN3 тимоциты приобретают фенотип CD44CD25+. Длительность фазы DN3 до β-селекции составляет 2 сут, а период β-селек- ции — еще 1 сут. На заключительном этапе фазы DN3 на клетках экспрессируется корецептор CD4 (стадия ISP — от Immature single-positive, т.е. незрелых моноположительных тимоцитов).

Ранее полагали, что существует особая стадия развития DN-тимоцитов — DN4, однако оказалось, что тимоциты приобретают фенотип CD44CD25 одновременно с экспрессией корецепторов CD4 и CD8 (точнее, экспрессией молекулы CD8 в дополнение к уже присутствующей на мембране молекулы CD4). Продолжительность стадии дважды положительных тимоцитов невелика (1,5–2 сут), однако в это время происходит несколько событий, принципиально важных для развития Т-лимфоцитов. Одно из этих событий — реализация завершающего этапа формирования αβTCR — перестройка V-гена α-цепи. Поскольку в α-гене отсутствуют D-сегменты, реаранжировка приводит к образованию VJ-продукта. Хотя вероятность возникновения ошибки при этом почти такая же, как при перестройке V-гена β-цепи, результативность реаранжировки α-гена выше. При неудачной перестройке генов, расположенных на обеих хромосомах, процесс начинается заново, причем в него вовлекаются другие V- и J-сегменты. Такой «перебор» сегментов продолжается до успешной перестройки, что может занять 3–4 сут. Все это время не прекращаются экспрессии генов, кодирующих RAG-1, RAG-2

иTdТ. Именно поэтому вероятность неудачи на этом этапе реаранжировки даже ниже, чем на этапе перестройки V-генов L-цепи иммуноглобулинов в В-клетках.

После перестройки V-генов обеих цепей происходит сборка их продуктов

иэкспрессия «зрелого» TCR на поверхности клетки. Важно, что специфичность TCR у каждого индивидуального тимоцита различна, поскольку процесс перестройки осуществляется в них независимо от других клеток и вероятность совпадения нуклеотидной последовательности в перестроен-

ных генах разных клеток практически равна нулю. Зрелый TCR экспрессируется в комплексе с CD3 и ζ-цепями. Поскольку CD3 и ζ-димер отвечают за передачу сигнала от рецептора в ядро, клетки уже на этом этапе имеют функционально полноценный рецептор. Вероятно, появление на поверхности тимоцита зрелого рецептора служит сигналом, необходимым для прекращения экспрессии Т-клеткой генов RAG1 и RAG2 и для поддержания ее жизнеспособности. В этом состоит суть второй «контрольной точки» при формировании TCR. Плотность экспрессии TCR на поверхности тимоцитов сначала невелика. Выживаемость клеток в этот период обеспечивается взаимодействием молекулы семейства TNF — CD70 тимоцита и молекулы семейства TNFR — CD27 эпителиальной клетки.

326

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

3.3.2.4. Селекция тимоцитов и формирование субпопуляций CD4+ и CD8+ клеток

Многие особенности селекции Т-клеток (по сравнению с селекцией В-лимфоцитов) характеризуются большей сложностью процесса распознавания антигена Т-клетками и их особой ролью в обеспечении толерантности к собственным антигенам организма. Схематично положительная и отрицательная селекция тимоцитов отражены на рис. 3.49.

Положительная селекция

Дважды положительные клетки очень чувствительны к апоптозу (в связи с низкой экспрессией ими антиапоптотических факторов, таких, как Bcl-2 и Bcl-XL). Для выживания дифференцирующимся Т-клеткам нужна поддержка микроокружения, особенно эпителиальных клеток коры тимуса, в которой локализуются CD4+CD8+ тимоциты. Сигнал, необходимый для выживания, тимоциты получают в ходе положительной селекции. Набор рецепторов, формируемый в ходе случайной перестройки генов, никак не связан с реальными потребностями иммунной системы. В то же время для нормального функционирования иммунной системы нужно, чтобы Т-клетки несли TCR, распознающие молекулы MHC, содержащие пептидные фрагменты антигенов. Положительная селекция обеспечивает отбор только тех тимоцитов, которые экспрессируют ТСR, обладающие сродством к молекулам MHC.

Положительной селекции подвергаются дважды положительные тимоциты фенотипа CD4+ CD8+ CD3lo CD27. В качестве «отбирающего фактора» выступают кортикальные эпителиальные клетки, экспрессирующие цито-

Отсутствие распознавания

Распознавание

 

или распознавание со слабым

с высоким сродством —

сродством — апоптоз по умолчанию

отрицательная селекция

Стро:

CD4+8+

Стро:

CD4+8+

мальная

тимоцит

мальная

тимоцит

клетка

клетка

 

 

Распознавание с промежуточным сродством — положительная селекция

 

CD4+8:

 

тимоцит

Стро:

CD4+8+

мальная

тимоцит

клетка

 

 

CD4:8+

 

тимоцит

Рис. 3.49. Селекция клонов тимоцитов. Связь с особенностями распознавания комплекса «аутологичный пептид–MHC»

3.3. Лимфоидные клетки

327

 

 

кератин СК8 и молекулы MHC обоих классов, но лишенные костимулирующих молекул. Тимоциты, перемещаясь от периферии коры к кортикомедуллярной зоне, тесно контактируют с эпителиальным ретикулумом, образующим трехмерный каркас тимуса. При этих механических контактах TCR тимоцитов взаимодействуют с экспрессированными на поверхности эпителиальных клеток молекулами MHC как I, так и II классов, содержащими фрагменты различных эндогенных молекул (чужеродные молекулы в тимусе отсутствуют). Если TCR обладает сродством к молекуле MHC, тимоцит получает поддерживающий сигнал, основными результатами которого служат повышение экспрессии антиапоптотического фактора Bсl-2 и продвижение тимоцита по клеточному циклу. Внешний признак успешного прохождения тимоцитом положительной селекции — экспрессия маркера активации клетки CD69, а также молекул CD5, CD27 и костимулирующей молекулы CD28, сопровождающаяся повышением плотности экспрессии рецепторного комплекса TCR–CD3 на поверхности клетки. Т-лимфоциты, рецепторы которых лишены сродства к МНС, подвергаются апоптозу «по умолчанию», т.е. не в силу сигнала извне, передаваемого через мембранные рецепторы, а вследствие срабатывания внутренних (митохондриальных) механизмов. Поскольку сродством к молекулам MHC обладают TCR лишь незначительной части клонов образующихся тимоцитов, на этапе положительной селекции погибает 90% CD4+ CD8+ тимоцитов.

Отрицательная селекция

Тимоциты, прошедшие положительную селекцию, мигрируют в кортикомедуллярное сочленение и в мозговой слой тимуса, где они проходят следующий этап отбора — отрицательную селекцию. На этом этапе тимоциты представлены дважды положительными клетками или «полузрелыми» моноположительными клетками фенотипа СD4+/CD8+ CD24hi. Отрицательную селекцию осуществляют медуллярные дендритные и эпителиальные клетки. Те и другие клетки экспрессируют молекулы MHC обоих классов и костимулирующие молекулы (СD80, CD86, CD40). Маркеры медуллярных эпителиальных клеток — цитокератин 5 и лектин улитки UEA1.

На этом этапе происходит дискриминация тимоцитов по степени сродства к комплексу MHC–пептид. Клетки, обладающие высоким сродством, подвергаются апоптозу как потенциально опасные (поскольку они хорошо распознают пептидные фрагменты аутологичных белков в составе аутологичных молекул MHC, они могут индуцировать аутоиммунные реакции). Сигналом к реализации апоптоза служит экспрессия ядерного фактора Nur77, который, таким образом, служит маркером клеток, подлежащих элиминации. В результате жизнеспособность сохраняют только тимоциты, рецепторы которых обладают умеренным (промежуточным) сродством к аутологичным комплексам MHC–пептид. Именно такие клетки мигрируют в периферический отдел иммунной системы и участвуют в развитии иммунного ответа и реализации антигенспецифической иммунной защиты.

Постоянно возникает вопрос, почему сигнал, поступающий в тимоциты через TCR, в одном случае (положительная селекция) обеспечивает поддержание жизнеспособности клеток, а в другом (отрицательная селекция) вызывает их гибель. Основой этих различий являются особенности

328

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

клеток, вступающих в соответствующую фазу селекции. В силу различной молекулярной конститутции внутриклеточная сигнализация при аналогичных внешних сигналах и использовании практически одних и тех же сигнальных путей приводит к доминированию различных факторов и включению различных результирующих механизмов, приводящих в одном случае к поддержанию жизнеспособности, в другом — к развитию апоптоза. Полностью детали внутриклеточной сигнализации при положительной и отрицательной селекции тимоцитов не выяснены. Однако известно, например, что при положительной селекции в передачу сигнала в большей степени вовлекаются ферменты MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фактора c-Fos, а также Са2+-зависимый сигнальный путь, обеспечивающий формировнаие фактора NF-AT. В то же время при отрицательной селекции доминируют JNK- и p38-ветви MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фаткора с-Jun. Маркером отрицательной селекции является киназа MINK.

Из сказанного выше следует, что Т-клетки как бы «натаскиваются» на распознавание собственных антигенов, а не чужеродных молекул, но степень агрессивности Т-клеток в отношении собственных молекул ограничивается отрицательной селекцией. Этим клеткам предстоит распознавать комплексы аутологичных молекул МНС с пептидными фрагментами чужеродных белков, что осуществляется в силу высокой перекрестной реактивности TCR. Тем не менее, риск аутоагрессивности сохраняется и для его ограничения требуются дополнительные механизмы, такие как контроль со стороны регуляторных Т-клеток (см. 3.6.6.4).

При отрицательной селекции удаляются клоны, распознающие с высоким сродством антигены, представленные в тимусе. В связи с этим возникает вопрос, насколько набор антигенов, экспрессируемых в тимусе, является представительным для всего организма. Общеизвестно, что существуют органоспецифические антигены — белки, характерные для того или иного органа и выполняющие специфические функции. Из этого следует, что в популяции тимоцитов, прошедших отрицательную селекцию, должны сохраняться клоны, способные распознавать органоспецифические антигены других органов (не тимуса).

Однако такие клетки элиминируются при отрицательной селекции (если не полностью, то в значительной степени) благодаря эктопической экспрессии в тимусе небольших количеств органоспецифических антигенов. Этот процесс контролирует продукты гена AIRE (от Autoimmunity regulator). Белок, кодируемый геном AIRE, содержит домены, предназначенные для взаимодействия с ДНК (т.е. он является транскрипционным фактором), домены, ответственные за взаимодействие с ядерными рецепторами, а также 2 домена со структурой «цинковых пальцев» (zink finger). Механизмы действия белка AIRE неизвестны. Результат его активности — экспрессия генов органоспецифических антигенов различных органов (прежде всего эндокринных) в клетках мозговой зоны тимуса — эпителиальных, в меньшей степени — дендритных и В-лимфоцитах (редких, но тем не менее выявляемых в тимусе). Всего в тимусе экспрессируется 2000–3000 генов внетимусных белков, для экспрессии 500 из них доказана роль AIRE. Эта экспрессия мозаична: обычно в каждой клетке может экспрессироваться

3.3. Лимфоидные клетки

329

 

 

один из белков, причем каждый белок экспрессируется всего примерно в 100 клетках. В связи этим возникает вопрос, как столь незначительное количество антигена может обеспечить элиминацию аутореактивных клонов. Считают, что в этом принимают участие дендритные клетки, утилизировавшие продукты распада эпителиальных клеток или получившие антиген путем «откусывания» фрагментов эпителиальных клеток. О результативности такого механизма отрицательной селекции свидетельствует резкое возрастание аутоиммунных патологий при мутациях гена AIRE, ведущих к развитию синдрома APECED (Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, endodermal dystrophy — аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, энтодермальная дистрофия).

На этапе отрицательной селекции гибнет почти 50% тимоцитов, прошедших положительную селекцию (около 5% от числа незрелых дважды положительных тимоцитов). Однако в действительности достаточно много аутоспецифических Т-клеток не элиминируется в процессе отрицательной селекции и пополняет пул зрелых Т-лимфоцитов, создавая угрозу аутоагрессии. Для предотвращения этой угрозы необходимы дополнительные механизмы защиты в виде редактирования генов α-цепей TCR, индукции анергии и контроля иммунного ответа регуляторными Т-лимфоцитами (вопросы формирования и нарушения аутотолерантности будут специально рассмотрены в разделах 4.3.2.1 и 4.4.1.1).

Дифференцировка CD4+ и CD8+ тимоцитов

Одновременно с селекцией тимоцитов происходит разделение их на субпопуляции, основанное на избирательной экспрессии корецепторов CD4 или CD8. Поскольку зрелые моноположительные тимоциты локализуются в мозговом слое тимуса, можно предположить, что разделение на субпопуляции происходит на этапе отрицательной селекции, однако не исключено, что этот процесс может быть связан с положительной селекцией. Дифференцировка Т-клеток регулируется как внутренними (дифференцировочные факторы), так и внешними (сигналы, генерируемые при контактах между клетками) стимулами. Несмотря на то, что факторы группы Notch действуют на этом этапе развития тимоцитов, они не оказывают решающего влияния на выбор пути дифференцировки. Считают, что для дифференцировки Т-лимфоцитов в CD8+ клетки нужен сигнал большей интенсивности, чем для дифференцировки CD4+ Т-клетки. Более специфично действие других факторов: сочетанная экспрессия в клетках факторов Th-POK и GATA-3 направляет Т-клетку по CD4+-пути, тогда как экспрессия факторов Tox и Runx3 — по CD8+ пути (рис. 3.50).

Сложнее объяснить механизмы, с помощью которых достигается соответствие корецептора, остающегося на Т-клетке при ее переходе на стадию моноположительных клеток, и специфичности TCR, который различает структуру не только пептида, но и молекулы MHC, в которую пептид встроен (рис. 3.51). Установлено, что на CD4+CD8+ клетках в определенный момент ослабляется экспрессия корецептора CD8 (фенотип СD4+CD8lo). Если TCR специфичен к MHC-II, как и доминирующий корецетор (CD4), то в клетке генерируется сильный сигнал, и она переходит на стадию CD4+CD8. Если TCR обладает более высоким сродством к комплексу

330

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

CD4+

 

 

 

CD8+

 

 

Сильный TCR:сигнал

 

Слабый TCR:сигнал

Th:POK

Notch

Tox

Коммиттирование

GATA:3

 

Runx 3

Прогрессия

CD4+

 

CD4:

 

CD8:

 

CD8+

 

Рис. 3.50. Факторы, контролирующие дифференцировку αβТ-клеток

 

CD4+

Апоптоз

 

 

 

 

CD4+8+

 

 

 

 

CD4+

Дифферен:

CD4+

 

 

 

 

 

цировка

T:хелпер

 

CD8+

Апоптоз

 

 

 

 

CD4+8+

 

 

 

 

CD8+

Дифферен:

CD8+

 

 

ЦТЛ

 

 

цировка

АГ+МНС:II

 

TCR, распоз:

 

 

нающий

CD4

 

 

АГ+МНС:II

 

 

 

TCR, распоз:

 

АГ+МНС:I

 

нающий

CD8

 

 

АГ+МНС:I

 

Рис. 3.51. Проверка специфичности корецептора при дифференцировке CD4+ и

CD8+ Т-лимфоцитов (селекционная модель). Клетка выживает, если специфич-

ность корецептора к молекулам главного комплекса гистосовместимости совпадает

со специфичностью T-клеточного рецептора (на схеме в таких вариантах рецептор

икорецептор окрашены одним цветом). Несовпадение специфичностей рецептора

икорецептора приводит к апоптозу клетки

3.3. Лимфоидные клетки

331

 

 

пептид–MHC-I, т.е. специфичность ТСR и CD4 не совпадает, формируется слабый сигнал. Это приводит к усилению экспрессии CD8 и утрате CD4, т.е. к развитию CD4CD8+ Т-клеток.

После такой селекции путем подтверждения адекватности корецептора клетка приобретает функциональные свойства, соответствующие ее назначению. Так, CD8+ T-клетки (Т-киллеры) приобретают способность формировать цитолитический молекулярный комплекс, что обеспечивает функционирование такой Т-клетки в качестве цитотоксического Т-лимфо- цита. В CD4+ T-лимфоцитах (Т-хелперах) формируются внутриклеточные механизмы, необходимые для выполнения «хелперной» функции, прежде всего — способность активно вырабатывать цитокины при активации. В результате Т-клетки дифференцируются в функционально полноценные субпопуляции цитотоксических и хелперных Т-лимфоцитов.

В результате описанных выше процессов в тимусе образуется популяция функционально полноценных αβТ-лимфоцитов, способных участвовать в иммунном ответе и обеспечивать антигенспецифическую иммунную защиту организма. Популяция зрелых Т-клеток гетерогенна по двум параметрам — специфичности ТСR и функциональной активности. Разнообразие специфичностей TCR служит основой клональной структуры популяции Т-клеток. Тимоциты, сформировавшие уникальный по составу и специфичности рецептор, пройдя селекцию, образуют клон — группу потомков родоначальной клетки с рецепторами той же специфичности. В результате селекции клонов сохраняются и поддерживаются только клетки, распознающие комплексы аутологичных молекул MHC и эндогенных пептидов с умеренным сродством, недостаточным для развития ответа на аутоантигены, но достаточным для распознавания чужеродных пептидов в составе молекулы MHC на основе перекрестной реактивности.

Созревшие тимоциты довольно долго (7–14 сут) не покидают тимус, пребывая преимущественно в наружных слоях мозгового слоя, богатых дендритными клетками. В этот период завершается формирование аутотолерантности и Т-клетки приобретают свойства, важные для поддержания их жизнеспособности вне тимуса. Так, вследствие активации сиалилтрансфераз происходит сиалирование мембранных гликопротеинов, защищающее лимфоциты от поглощения макрофагами. Созревшие Т-лимфоциты начинают экспрессировать набор мембранных молекул адгезии и рецепторов для хемокинов, необходимые для направленной миграции клеток

вспециализированные участки иммунной системы и для последующей

рециркуляции. Например, под влиянием фактора KLF2 (Kruppel-like factor 2) на тимоцитах экспрессируются селектин L (CD62L), β7-интегрины, хемокиновый рецептор CCR7 и рецептор SIP-1 для сфингозин-1-фосфата. Последнему фактору приписывают основную роль в эмиграции зрелых Т-клеток из тимуса: созревшие клетки мигрируют в кровяное русло, т.к. их привлекает присутствующий в нем сфингозин-1 фосфат, который выступает

вроли хемотаксического фактора.

Развитие Т-клеток в тимусе длится около 20 сут. За это время, с одной стороны, происходит массовая (до 99%) гибель тимоцитов в процессе их созревания (главным образом, на разных этапах селекции), а с другой — пролиферация выживших клеток с образованием клонов. В зрелом возрас-

332

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

те из тимуса ежедневно эмигрируют Т-клетки в количестве, равном 1% от общей численности тимоцитов.

Помимо рассмотренных выше субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоци- тов в тимусе дифференцируются «неклассические» субпопуляции Т-клеток. Определенные успехи в изучении этих субпопуляций были достигнуты только в последние годы. Свойства этих клеток представлены в табл. 3.14.

Таблица 3.14. Естественные субпопуляции перферических Т-лимфоцитов

Название

TCR

Корецепторы

Распознава-

Локализация,

Функции

 

 

 

емые

содержание

 

 

 

 

лиганды

 

 

 

 

 

 

 

 

Т-хелперы

 

CD4+ CD8

Пептид–

Кровь (35–40%),

Предшест-

 

 

 

MHC-II

лимфатические узлы

венники

 

 

 

 

(30–40%), селезен-

Т-хелперов

 

 

 

 

ка (20–25%), тимус

 

 

 

 

 

(8–10%), кожа, сли-

 

 

 

 

 

зистые

 

 

 

 

 

 

 

Т-килле-

 

CD4CD8αβ+

Пептид–

Кровь (20–25%),

Предшест-

ры

 

 

MHC-I

лимфатические узлы

венники

 

 

 

 

(15–20%), селезен-

цитотокси-

 

 

 

 

ка (10–15%), тимус

ческих

 

 

 

 

(4–5%), слизистые,

Т-лимфоци-

 

 

 

 

кожа

тов

 

 

 

 

 

 

Дважды

 

CD4+ CD8+

Нет данных

Кровь (около 1%)

Нет данных

положи-

TCR

 

 

 

 

тельные

 

 

 

 

(DP)

αβ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дважды

 

CD4CD8

Нет данных

Печень, брюшная

Нет данных

отрица-

 

 

 

полость, костный

 

тельные

 

 

 

мозг

 

(DN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NKT-

 

CD4+/CD8

Липид–

Печень (>10%), селе-

Первая линия

клетки

 

 

СD1d

зенка, слизистые

защиты —

 

 

 

 

 

источник

 

 

 

 

 

IFNγ

 

 

 

 

 

 

Регуля-

 

CD4+ CD8

Пептид–

Кровь (5–6%), лимфа-

Предот-

торные

 

CD25hi

MHC-II

тические узлы, селе-

вращение

T-клетки

 

 

 

зенка, тимус (3–6%),

аутоагрессии,

 

 

 

 

слизистые, нелимфо-

иммунорегу-

 

 

 

 

идные органы

ляция

 

 

 

 

 

 

γδТ-клет-

 

CD4CD8

Фосфопро-

Лимфатические

Первая линия

ки

 

 

теины и др.

узлы, селезенка,

защиты,

 

 

 

 

кровь (2–3%), тимус

иммунорегу-

 

γδTCR

 

 

(1%), слизистые,

ляция

 

 

 

кожа (до 20%)

 

 

 

 

 

 

CD8αα-

CD4CD8αα+

Вероятно,

Слизистые, особенно

Первая линия

клетки

 

 

пептид–

кишечника

защиты,

 

 

 

Qа-1/TL

 

иммунорегу-

 

 

 

 

 

ляция

 

 

 

 

 

 



Источник: studfile.net


Добавить комментарий