Негативная селекция тимоцитов

Негативная селекция тимоцитов

  1. антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов

  2. не способен распознавать (связывать) растворимые антигены

  3. распознает (связывается) антиген только в комплексе с молекулой МНС: МНС+пептид (Ag)

  4. демонстрирует феномен «двойного распознавания», т.е. распознает одновременно и МНС и пептид -антиген: МНС–TCR–пептид (Ag) – одна часть молекулы ТСR связывается с МНС и одновременно другая часть молекулы связывается с пептидом-антигеном.

За открытие феномена «двойного распознавания» (1974 год) Цинкернагель и Дохерти получили в 1996 году Нобелевскую премию.

Т-клеточный рецептор – это гетерополимер, состоящий из двух полипептидных цепей,  и , имеющих одинаковую длину. Каждая цепь имеет короткий цитоплазматический участок, необходимый для проведения сигнала активации внутрь лимфоцита, а также трансмембранный участок, состоящий из гидрофобных аминокислот. TCR тесно связан с группой белков, называемой молекулой СD3. СD3 состоит из одной , одной , двух и двух ξ цепей. Комплекс + + + составляет мембранную структуру CD3.

Таким образом, в целом комплекс Т-клеточный рецептор – молекула СD3 состоит из 8 полипептидных цепей:

(она вовлечена в двойное распознавание антигена)

  • 4 полипептидных цепи, также локализованных на мембране, принадлежат молекулам CD3 (их функция – правильная конформация и экспрессия Ag-связывающей части)

  • 2 цепи находятся в цитоплазме, их роль – проведение сигнала внутрь Т-лимфоцита

В процессе участвуют также Т-клеточные корецепторные молекулы:

Рис. 29.2-1. Комплекс Т-клеточный рецептор – молекула СD3.

Рис. 29.2-2. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов – молекулы СD4 и СD8 .

29.3. Экспрессия поверхностных маркеров Т-лимфоцитов в процессе лимфопоэза и селекция ненужных клонов

Лимфоциты — это клетки с двойной дифференцировкой (созрева­нием):

•   первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот про­цесс называют лимфопоэзом. Он заканчивается образованием основных субпопуляций Т-лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих ре­цепторов;

•  вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной  системы.   Она  индуцируется  антигеном,   следовательно, антигензависима. Ее итогом является образование функ­ционально различных клеток.

Предшественники Т-лимфоцитов, несут на своей поверхности молекулы СD2. Поступая в тимус, под влиянием гормонов этого центрального лимфоидного органа они приобретают новые молекулы – кластеры дифференцировки – СD3, СD4 и СD8. На данном этапе еще незрелые Т-лимфоциты (тимоциты) называют двойными позитивными клетками, т.к. на их поверхности экспрессированы не только СD2 и СD3, но и сразу два вида кластеров СD4 и СD8, а затем появляется еще и Т-клеточный рецептор. В клетках тимуса такие двойные позитивные тимоциты проходят отбор путем связывания с молекулами МНС, несущими свой пептидный антиген, и локализованными на поверхности клеток тимуса. Тимоциты, которые не связываются с МНС, погибают в результате апоптоза, как не способные вступать во взаимодействия с этим комлексом. Данный процесс называют позитивной селекцией тимоцитов. Тимоциты, которые, напротив, связываются с молекулами МНС с высокой аффинностью, также уничтожаются, поскольку они слишком активно реагируют с собственными антигенами МНС и могут дать начало аутореактивным клонам. В данном случае происходит негативная селекция тимоцитов. И, наконец, те тимоциты, которые связываются со средней аффинностью (не слишком активно) с молекулами МНС клеток тимуса, выживают и далее проходят через отбор на способность связываться посредством Т-клеточного рецептора с собственными молекулами МНС I, либо II класса, локализованными на эпителиоидных клетках тимуса. Те клетки, которые связываются при помощи молекул СD4 с МНС II макрофагов тимуса, теряют молекулы СD8, и наоборот незрелые лимфоциты, предпочитающие связываться посредством взаимодействия их молекул СD8 с МНС I эпителиальных клеток тимуса, теряют СD4. В результате отбора возникает две субпопуляции уже зрелых, но еще неиммунных Т-лимфоцитов: цитотоксические лимфоциты, несущие только молекулы СD8, и имеющие сродство к МНС I, и Т хелперы, сохранившие только СD4-молекулы и имеющие сродство к МНС II.

Рис.29.3-1. Лимфопоэз и селекция клонов лимфоцитов в тимусе.

Таким образом, в процессе лимфопоэза в тимусе формируются несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, которые отличаются друг от друга маркерами CD, и которые впоследствии будут выполнять разные функции, взаимодействуя с разными антигенами.

Следует помнить, что все Т-лимфоциты вне зависимости от того, к какой популяции они

принадлежат, несут на своей мембране молекулы CD3. Клоны лимфоцитов, имеющие кластеры

дифференцировки CD4 называют Т-хелперы и обозначают как Th, причем существуют

субпопуляции хелперов: Th1,Th2 и Th3 . В противоположность им те клоны Т-лимфоцитов,

которые экспрессируют на мембране молекулы CD8, называют Т-киллеры/супрессоры. Их

делят на субпопуляции по факту наличия молекул CD28 (по North M.E., 1998): Т-киллеры –

CD8+CD28+ и Т-супрессоры – CD8+CD28.

29.4. Следствия контакта с МНС зрелых Т-лимфоцитов

Зрелые, но неиммунные Т-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы. Здесь в Т-зависимых зонах они вступают с помощью Т-клеточного рецептора в контакт с чужеродным и собственным антигенми, представленными в виде пептида в составе с комплексом МНС. Те лимфоциты, которые «узнают» чужеродный антиген получают сигнал к пролиферации, активации, синтезу и секреции биологически активных веществ – цитокинов, индуцируя таким образом развитие иммунологических реакций, направленных на защиту организма от чужеродного антигена. Лимфоциты, которые распознают собственные антигены организма, также представленные на поверхности дендритных клеток лимфоидных органов в составе с комплексом МНС, получают «сигнал на выживание» и начинают пролиферацию. Те лимфоциты, которые не способны вступать в контакт с комплексом МНС – антиген, погибают, поскольку они не способны воспринимать основной сигнал, активирующий развитие иммуного ответа.

Рис.29.4-3. Селекция зрелых Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.



Источник: studfile.net


Добавить комментарий