Эндотелий зависимый

Эндотелий зависимый

Эссенциальная АГ и некоторые модели экспериментальной АГ у животных имеют в своей основе увеличение периферического сопротивления потоку крови в дистальном отделе артериального русла. Для преодоления возрастающего сопротивления сердцу как центральному насосу в системе кровообращения приходится увеличивать гидравлическое (гидродинамическое) давление в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа. Это увеличение мы и рассматриваем как причину повышения АД. Причиной снижения эффективности эн- дотелийзависимой вазодилатации считают снижение продукции N0 или инактивацию его до того момента, пока он окажет действие как вазоди- лататор на гладкомышечные клетки артериол мышечного типа — локальные перистальтические насосы в паракринно регулируемых сообществах клеток. Иходя из этого, тот отдел артериального русла, который инициирует возрастание сопротивления потоку крови (резистентность), а именно артериолы мышечного типа, авторы стали именовать резистивными артериями; мы же рассматриваем все их вместе как дистальный, филогенетически ранний отдел артериального русла.

Более полувека назад было установлено, каким образом монослой эндотелия переносит макромолекулы через стенки артериол, капилляров и венул разных органов. Впервые показаны мембранные микроструктуры эндотелия и межклеточные соединения, которые участвуют в транспортных процессах, а также определена его роль, в частности, в образовании атероматозных изменений интимы артерий эластического типа. Эти работы послужили основой сегодняшних представлений об эндотелии — о клетках, которые ответственны за сопряжение множества процессов регуляции в системе кровообращения в дистальном отделе артериального русла. Эти исследования привели к пониманию молекулярных основ и патогенеза таких заболеваний ССС, как атеросклероз, метаболическая, эссенциальная АГ, сердечная и почечная недостаточность. Возникло особое понятие о новой биологической реакции — функция и дисфункция монослоя эндотелия; она составляет общее в патогенезе всех наиболее распространенных в популяции человека заболеваний, всех «метаболических» пандемий. Тест эндотелийзависимой вазодилатации — основной тест оценки функции дистального отдела артериального русла.

По современным представлениям монослой эндотелия — не просто функциональный барьер, который разделяет in vivo локальные пулы меж-

Реализация в монослое эндотелия биологической реакции трансцитоза, единение эндоцитоза и экзоцитоза — жидкостного макропиноцитоза

Рис. 3.1. Реализация в монослое эндотелия биологической реакции трансцитоза, единение эндоцитоза и экзоцитоза — жидкостного макропиноцитоза

клеточной среды. Это — активные секреторные клетки in vivo в рамках каждого паракринно регулируемого сообщества, который диффузно локализован во всех тканях и органах. Он синтезирует функционально разные гуморальные медиаторы, которые осуществляют локальную регуляцию гидро-, лимфо-, гемолимфо- и гемодинамики на уровне каждого из паракринных сообществ клеток. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, гуморальные регуляторы одинаковы во всех паракринных сообществах. Они регулируют:

  • • микроциркуляцию в паракринных сообществах клеток — в артерио- лах мышечного типа, локальные перистальтические насосы паракринных сообществ в дистальном отделе артериального русла;
  • • АД в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа;
  • • функциональную активность сердца.

Эндотелии задействован в регуляции гломерулярной фильтрации в нефронах почек, сократительной активности сердца, обеспечении мозга субстратами метаболизма; он контролирует диффузию воды, перенос ионов и продуктов метаболизма. Эндотелии реагирует на механическое воздействие текущей жидкости (реакция сдвига), АД и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем артериол. Эндотелии чувствителен к химическим и анатомическим воздействиям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии (прилипанию) циркулирующих клеток, развитию тромбоза. «Маэстро кровообращения» — так именовал эндотелии нобелевский лауреат британский фармаколог Дж. Вейн.

Несмотря на филогенетически раннее происхождение, дистальный отдел артериального русла не однороден по регуляторным механизмам. Гетерогенность артериол мышечного типа, вероятно, зависит от того, в каких паракринных сообществах они были сформированы, от гетерогенности сосудистого русла и микроциркуляции в отдельных органах. Клетки монослоя эндотелия коронарных сосудов, легочных артерий и вен, эндотелия Велизиевого круга, хотя и схожи анатомически, различаются по экспрессии генов, специфичности биохимических реакций регуляции, типам рецепторов, набору белков-предшественников и ферментам и системам проведения сигнала с рецептора в клетку. Соответственно патологические процессы также не одинаково развиваются в популяциях клеток эндотелия стенки артериол. Говоря о гуморальных медиаторах эндотелия, можно перечислить не менее двух десятков (известных на сегодняшний день) биологически активных веществ, которые синтезируют и высвобождаются в соответствии с функциональными потребностями. Функции эндотелия складываются как баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Вазоконстрикторами являются эндотелии, АТ-П, тромбоксан2и простагландин2; вазо- дилататирующее действие проявляют N0 и фактор гиперполяризации мембраны эндотелия в форме простациклинов.

Формирование на поздних ступенях филогенеза артерий эластического типа из разных предшественников и ранее сформированных анатомических обособленных органов, еще ранее — паракринных сообществ клеток

Рис. 3.2. Формирование на поздних ступенях филогенеза артерий эластического типа из разных предшественников и ранее сформированных анатомических обособленных органов, еще ранее — паракринных сообществ клеток

Особенностью NO является короткий период жизни, в течение которого газообразный медиатор диффундирует и вызывает расслабление тех гладкомышечных клеток, которые расположены в пределах паракринно регулируемого сообщества. Величина сообщества является таковой, что клетки располагаются в переделах досягаемости диффузии в водной среде гидрофильного, гуморального медиатора в течение короткого (доли секунды) времени. По сути, действие N0 как вазодилататора происходит в течение того времени, пока его синтезирует эндотелиальная NO-син- таза, локализованная в монослое эндотелия локальных перистальтических насосов. Обоснованно полагать, что при отсутствии N0 все резистивные артериолы пребывают в состоянии умеренного сокращения. Какие же длительно действующие факторы определяют физиологичное состояние умеренного сокращения резистивных артериол в отсутствие синтеза N0? Каково физиологичное значение и величина длительного сужения артериол мышечного типа (резистивных артерий) и может ли это сокращение стать больше физиологичного и вызвать афизиологично высокую резистентность дистального отдела артериального русла для потока крови? Ассоциировано ли снижение синтеза клетками эндотелия N0 и повышение образования фактора длительного сокращения гладкомышечных клеток?

Фактором длительного, умеренного сокращения гладкомышечных клеток резистивных артериол является эндотелии, гуморальный медиатор, пептид, который также, как и N0, синтезируют клетки монослоя эндотелия. Функциональные отношения между этими факторами происходят по механизмам обратной связи на уровне аутокринной и па- ракринной регуляции клеток; это действие локализовано в пределах отдельных клеточных сообществ, и это есть периферическая (муниципальная) регуляция кровообращения в дистальном отделе артериального русла. Эндотелии реально может быть одним из действующих факторов в патогенезе АГ и ее осложнений. Он физиологично вызывает умеренное сужение артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла, а при патологических состояниях (гиперпродукции эндотелина) и длительное, полностью спастическое состояние. Это усиливает:

  • • периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла;
  • • активацию симпатического отдела вегетативной НС через сенсоры,

расположенные в межклеточной среде;

• активность системы ренин— АТ-Н в каждом из паракринных сообществ.

N0 тормозит работу сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов и действие эндотелина; при этом происходит активация гуанилатциклазы и синтез вторичного посредника передачи гуморального сигнала — циклического 3’-5’-гуанозинмонофосфата. N0 препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов на поверхности эндотелия; эта функция опосредована регуляторным действием простациклина. Синтез N0, его действие и соответственно его активность (ингибирование эндотелина) осуществляет брадикинин — полипептид, который образуется в крови при действии фермента калликреина. Постоянно появляются новые сведения о роли взаимоотношения N0 и эндотелина в регуляции микроциркуляции в дистальном отделе артериального русла, в артериолах мышечного типа, в локальных перистальтических насосах паракринно регулируемых сообществ клеток. С помощью фармакологических средств выяснена роль В2-кининовых рецепторов, которые находятся на поверхности эндотелиальных клеток: их блокада тормозит вызванное брадикинином расслабление гладкомышечных клеток (вазодилатацию) и высвобождение N0. Активность другого пептида—AT-II вызывает сокращение (констрикцию) артериальных сосудов, угнетает секрецию и функцию (биодоступность) N0. Действие и бради- кинина, и АТ-П регулирует АПФ. Роль его в лечении патологии ССС оценивают весьма высоко: ингибиторы АПФ — одно из распространенных средств терапии заболеваний ССС.

Поперечный срез сосуда и структура клетки монослоя эндотелия

Рис. 3.3. Поперечный срез сосуда и структура клетки монослоя эндотелия

Посредники в действии гуморального медиатора (брадикинина) на релаксацию артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла

Рис. 3.4. Посредники в действии гуморального медиатора (брадикинина) на релаксацию артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла: рецептор кининов; PGI2 — простациклин, EDHF — эндотелиальный фактор гиперполяризации, цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

Эндотелии — полипептидная молекула: 21 аминокислотный остаток, бициклическая структура, связанная сульфгидрильными мостиками. Его неактивный предшественник — «большой эндотелии», содержащий 38 аминокислот, от которого эндопептидаза «отрезает» собственно эндотелии. В дистальном отделе артериального русла клетки эндотелия синтезируют несколько форм пептида, которые имеют небольшие различия первичной структуры, весьма несхожих по локализации in vivo и физиологической активности.

Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, АТ-И, интерлейкин, клеточные ростовые факторы. В большинстве случаев эндотелии секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого пептида, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез N0. Таким образом, один и тот же фактор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление), реализуют их разные химические механизмы. Рецепторы к эндотелину, как, впрочем, рецепторы любой биологически активной субстанции, — есть способ управления физиологическим актом, его ключевым механизмом. Активный участок рецептора, который включает определенный набор аминокислотных остатков, специфически узнает свой лиганд («контрагент») (будь то пептид, гормон, медиатор) и, после электрохимического взаимодействия, инициирует цепь трансмембранных реакций, необходимых для реализации физиологического сигнала. Для одного и того же вещества выявлены подтипы рецепторов, несхожие по локализации и запускающие «сигнальные» биохимические реакции. Тропными к рецепторам являются биологические, фармакологические агонисты и антагонисты, которые регулируют разные физиологические процессы.

В экспериментах на животных ингибирование эндотелина приводит кснижению гидродинамического давления; антигипертензивное действие ингибиторов эндотелина можно выявить при использовании разных экспериментальных моделей. У крыс с сольчувствительной АГ при введении им дезоксикортикостерона ацетат и поваренной соли — (ДОКА+NaCl модель), крыс линии Dahl и животных со злокачественной АГ (крысы со спонтанной АГ и склонностью к инсульту) особенно выраженно происходит снижение АД при действии антагонистов рецепторов к эндотелину или блокаторов ЭПФ. Содержание метаболитов N0 (нитраты и нитриты) и концентрацию эндотелина в плазме крови определяют в лабораториях клинической биохимии НИИ и специализированных лечебных учреждений с научными и диагностическими целями при разных формах АГ, первичной и вторичной легочной гипертонии, бронхиальной астме, используя для этого методы иммунохроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для понимания анатомических и функциональных особенностей эндотелийзависимой вазодилатации имеет значение и представление о том, как в филогенезе происходило становление функции резистивных артерий при действии вазоконстриктора эндотелина и вазодилататора N0.



Источник: studref.com


Добавить комментарий

Adblock
detector